Введение в органическую химию/Хиральность

Введение

Хиральность — это свойство несовпадения рук. Если вы попытаетесь наложить правую руку на левую, они не совпадут в том смысле, что большой палец правой руки наложится на мизинец левой руки. Ваши две руки не могут быть наложены одинаково, несмотря на то, что ваши пальцы каждой руки соединены одинаково. Любой объект может обладать этим свойством, включая молекулы.

Хиральный объект — это объект, который не может быть наложен на свое зеркальное изображение. Хиральные объекты не имеют плоскости симметрии. Ахиральный объект имеет плоскость симметрии или ось вращения-отражения, т. е. отражение дает повернутый вариант.

Оптические изомеры или энантиомеры — это стереоизомеры, которые проявляют хиральность. Оптическая изомерия представляет интерес из-за ее применения в неорганической химии, органической химии, физической химии, фармакологии и биохимии.

Они часто образуются, когда присутствуют асимметричные центры, например, углерод с четырьмя различными группами, связанными с ним. Каждый стереоцентр в одном энантиомере имеет противоположную конфигурацию в другом.

Когда молекула имеет более одного источника асимметрии, два оптических изомера могут не быть ни идеальными отражениями друг друга, ни накладываемыми: некоторые, но не все стереоцентры инвертированы. Эти молекулы являются примером диастереомеров: они не являются энантиомерами. Диастереомеры редко обладают одинаковыми физическими свойствами. Иногда стереоцентры сами по себе симметричны. Это приводит к контринтуитивной ситуации, когда могут присутствовать два хиральных центра, но изомеры не образуются. Такие соединения называются мезосоединениями.

Хиральное отношение.

Смесь равных количеств обоих энантиомеров называется рацемической смесью.

Именно симметрия молекулы (или любого другого объекта) определяет, является ли она хиральной или нет. Технически молекула является ахиральной (не хиральной) тогда и только тогда, когда она имеет ось неправильного вращения; то есть n-кратное вращение (вращение на 360°/n), за которым следует отражение в плоскости, перпендикулярной этой оси, которое отображает молекулу на себя. Хиральная молекула не обязательно является диссимметричной (полностью лишенной симметрии), поскольку она может иметь, например, вращательную симметрию. Упрощенное правило применяется к тетраэдрически связанному углероду, как показано на иллюстрации: если все четыре заместителя различны, молекула является хиральной.

Важно помнить, что молекулы, которые растворены в растворе или находятся в газовой фазе, обычно обладают значительной гибкостью и, таким образом, могут принимать множество различных конформаций. Эти различные конформации сами по себе почти всегда хиральны. Однако при оценке хиральности необходимо использовать структурную картину молекулы, которая соответствует только одной химической конформации – той, которая имеет самую низкую энергию.

Хиральные соединения со стереоцентрами

Чаще всего хиральные молекулы имеют точечную хиральность, сосредоточенную вокруг одного атома, обычно углерода, который имеет четыре различных заместителя. Говорят, что два энантиомера таких соединений имеют различные абсолютные конфигурации в этом центре. Таким образом, этот центр является стереогенным (т. е. группировкой внутри молекулярной сущности, которую можно считать фокусом стереоизомерии), и примером является α-углерод аминокислот.

Особая природа углерода, его способность образовывать четыре связи с различными заместителями, означает, что зеркальное отображение углерода с четырьмя различными связями не будет таким же, как исходное соединение, как бы вы ни пытались его вращать. Понимание этого жизненно важно, поскольку цель органической химии — понять, как использовать инструменты для синтеза соединения с желаемой хиральностью, поскольку иное расположение может не иметь никакого эффекта или даже иметь нежелательный эффект.

Атом углерода является хиральным, если с ним одновременно связаны четыре различные группы. Чаще всего это относится к углероду с тремя гетероатомами и водородом или двум гетероатомам плюс связь с другим углеродом плюс связь с атомом водорода. Это также может относиться к атому азота, связанному с четырьмя различными типами молекул, если атом азота использует свою неподеленную пару в качестве нуклеофила. Если у азота только три связи, он не хиральный, потому что неподеленная пара электронов может спонтанно переходить с одной стороны атома на другую.

Любой атом в органической молекуле, который связан с четырьмя различными типами атомов или цепочками атомов, можно считать «хиральным».

Если атом углерода (или другой тип атома) имеет четыре различных заместителя, этот атом углерода образует «хиральный центр» (также известный как «стереоцентр»). Хиральные молекулы часто имеют один или несколько стереоцентров. При рисовании молекул стереоцентры обычно обозначаются звездочкой рядом с углеродом.

Пример: На следующих изображениях, какой из выделенных (*) атомов углерода является хиральным?

Слева: Атом углерода имеет Cl, Br и 2 CH₃. Это всего 3 разных заместителя, что означает, что это не стереоцентр.
Центр: Атом углерода имеет одну этильную группу (CH₂CH₃), одну метильную группу (CH₃) и 2 H. Это не стереоцентр.
Справа: Атом углерода имеет Cl и 1 H. Затем вы должны осмотреть кольцо. Поскольку с одной стороны есть двойная связь, а с другой — нет, это означает, что заместители у этого углерода разные. 4 различных заместителя делают этот углерод стереоцентром и делают молекулу хиральной.

Молекула может иметь несколько хиральных центров, не будучи при этом хиральной в целом: тогда она называется мезосоединением. Это происходит, если есть элемент симметрии (зеркальная плоскость или центр инверсии), который связывает хиральные центры.

Проекции Фишера

Проекции Фишера являются гениальным средством для представления конфигураций атомов углерода. Рассматривая атом углерода как центр, связи, которые простираются к наблюдателю, располагаются горизонтально. Те, которые простираются от наблюдателя, рисуются вертикально. Этот процесс при использовании обычных представлений связей в виде тире и клина даёт то, что иногда называют рисунком «галстук-бабочка» из-за его характерной формы. Это представление затем дополнительно сокращается до двух линий: горизонтальной (вперёд) и вертикальной (назад), как показано на рисунке ниже:

Принцип проекции Фишера

Операции с проекциями Фишера

• в проекции Фишера обмен двумя позициями заместителей приводит к инверсии стереоцентра
• поворот на 90° проекции Фишера приводит к инверсии
• поворот на 180° проекции Фишера сохраняет конфигурацию

Соглашения об именовании

Существует три основные системы описания конфигурации: самая старая, относительная, использование которой в настоящее время не рекомендуется, и текущая, или абсолютная. Относительное описание конфигурации по-прежнему используется в основном в гликохимии. Конфигурацию также можно назначить на чисто эмпирической основе оптической активности.

По оптической активности: (+)- и (-)-

Оптический изомер можно назвать по направлению, в котором он вращает плоскость поляризованного света. Если изомер вращает плоскость по часовой стрелке, если смотреть со стороны наблюдателя, к которому движется свет, этот изомер помечается (+). Его аналог помечается (-). Изомеры (+) и (-) также были названы d- и l- соответственно (правовращающий и левовращающий). Эту маркировку легко спутать с D- и L-, и поэтому она не приветствуется ИЮПАК.

Тот факт, что энантиомер может вращать поляризованный свет по часовой стрелке (d- или +- энантиомер), не связан с его относительной конфигурацией (D- или L-).

По относительной конфигурации: D- и L-

Фишер, чьи научные интересы были в области химии углеводов, взял глицеральдегид (простейший сахар, систематическое название 2,3-дигидроксипропаналь) в качестве шаблонной хиральной молекулы и обозначил две возможные конфигурации как D- и L-, которые вращали поляризованный свет по часовой стрелке и против часовой стрелки соответственно.

Глицеральдегид, исходная молекула для присваивателя «относительной конфигурации»

Все остальные молекулы присваиваются конфигурации D- или L-, если хиральный центр может быть формально получен из глицеральдегида путем замещения. По этой причине схема наименования D- или L- называется «относительной конфигурацией».

D-глицеральдегидом L-глицеральдегидом

Оптический изомер может быть назван по пространственной конфигурации его атомов. Система D/L делает это, связывая молекулу с глицеральдегидом. Глицеральдегид сам по себе хиральный, и его два изомера обозначены как D и L. Некоторые химические манипуляции могут быть выполнены с глицеральдегидом, не влияя на его конфигурацию, и его историческое использование для этой цели (возможно, в сочетании с его удобством как одной из самых маленьких обычно используемых хиральных молекул) привело к его использованию для номенклатуры. В этой системе соединения называются по аналогии с глицеральдегидом, что обычно дает однозначные обозначения, но легче всего увидеть в небольшой биомолекуле ules, похожие на глицеральдегид.

Оптические изомеры

Одним из примеров является аминокислота аланин: у аланина есть два оптических изомера, и они маркируются в соответствии с тем, из какого изомера глицеральдегида они происходят. Глицин, аминокислота, полученная из глицеральдегида, между прочим, не сохраняет свою оптическую активность, поскольку ее центральный углерод не является хиральным. Однако аланин по сути является метилированным глицином и проявляет оптическую активность.

Маркировка D/L не связана с (+)/(-); она не указывает, какой энантиомер является правовращающим, а какой — левовращающим. Скорее, она говорит о том, что стереохимия соединения связана со стереохимией правовращающего или левовращающего энантиомера глицеральдегида. Девять из девятнадцати L-аминокислот, обычно встречающихся в белках, являются правовращающими (при длине волны 589 нм), а D-фруктозу также называют левулозой, потому что она левовращающая.

Правовращающий изомер глицеральдегида на самом деле является D-изомером, но это была удачная догадка. Во время создания этой системы не было способа определить, какая конфигурация является правовращающей. (Если бы догадка оказалась неверной, ситуация с маркировкой теперь была бы еще более запутанной.)

Практическое правило для определения D/L-изомерной формы аминокислоты — правило «CORN». Группы:

COOH, R, NH2 и H (где R — неназванная углеродная цепь)

расположены вокруг хирального центрального атома углерода. Если эти группы расположены по часовой стрелке вокруг атома углерода, то это L-форма. Если против часовой стрелки, то это D-форма. Это правило выполняется только тогда, когда атом водорода указывает наружу страницы.

По абсолютной конфигурации: R- и S-

Основная статья: Система R-S

Система абсолютной конфигурации происходит из Правила приоритета Кана-Ингольда-Прелога, которые позволяют точно описать стереоцентр без использования какого-либо эталонного соединения. Фактически, теперь основой является атомный номер заместителей стереоцентра.

Система R/S — это еще один способ назвать оптический изомер по его конфигурации, не привлекая эталонную молекулу, такую ​​как глицеральдегид. Она маркирует каждый хиральный центр R или S в соответствии с системой, по которой его лигандам назначается приоритет, согласно правилам приоритета Кана-Ингольда-Прелога, основанным на атомном номере.

Эта система маркирует каждый хиральный центр в молекуле (и также имеет расширение для хиральных молекул, не включающих хиральные центры). Таким образом, она имеет большую общность, чем система D/L, и может маркировать, например, изомер (R,R) по сравнению с (R,S) — диастереомерами.

Система R/S не имеет фиксированной связи с системой (+)/(-). Изомер R может быть как правовращающим, так и левовращающим, в зависимости от его точных лигандов.

Система R/S также не имеет фиксированной связи с системой D/L. Например, одним из лигандов глицеральдегида является гидроксильная группа -OH. Если бы вместо нее была заменена тиоловая группа -SH, то маркировка D/L, по определению, не была бы затронута заменой. Но эта замена инвертировала бы маркировку R/S молекулы из-за того, что атомный номер серы выше, чем у углерода, тогда как у кислорода ниже. [Примечание: это кажется неправильным. У кислорода атомный номер выше, чем у углерода. У серы атомный номер выше, чем у кислорода. Причина изменения приоритетов назначения в этом примере заключается в том, что группа CH2SH получает более высокий приоритет, чем CHO, тогда как в глицеральдегиде CHO имеет приоритет над CH2OH.]

По этой причине система D/L остается общепринятой в определенных областях, таких как химия аминокислот и углеводов. Удобно, чтобы все распространенные аминокислоты высших организмов были помечены одинаково. В D/L они все L. В R/S они не все S — большинство из них, но цистеин, например, R, опять же из-за более высокого атомного числа серы.

Слово «рацемический» происходит от латинского слова, обозначающего виноград; термин берет свое начало в работе Луи Пастера, который выделил рацемическую винную кислоту из вина.

Хиральные соединения без стереоцентров

Также возможно, что молекула будет хиральной, не имея фактической точечной хиральности (стереоцентров). Обычно встречающиеся примеры включают 1,1'-би-2-нафтол (БИНОЛ) и 1,3-дихлор-аллен, которые имеют аксиальную хиральность, и (E)-циклооктен, который имеет планарную хиральность.

Например, изомеры, которые показаны на следующем рисунке, различны. Два изомера не могут преобразовываться из одного в другой спонтанно из-за ограничения вращения двойных связей.

Существуют также другие типы хиральных соединений без стереоцентров (например, ограничение вращения одинарной связи из-за стерических препятствий). Рассмотрим следующий пример молекул бинола R и S:

Файл:(R)- и (S)-BINOL.svg

Связь бифенила C-C caне вращаются, если группы X и Y вызывают стерические помехи.

Это соединение проявляет спиральную хиральность.

Свойства оптических изомеров

Энантиомеры имеют – при наличии в симметричной среде – идентичные химические и физические свойства, за исключением их способности вращать плоскополяризованный свет в равных количествах, но в противоположных направлениях. Раствор равных частей оптически активного изомера и его энантиомера известен как рацемический раствор и имеет чистое вращение плоскополяризованного света, равное нулю.

Энантиомеры различаются тем, как они взаимодействуют с различными оптическими изомерами других соединений. В природе большинство биологических соединений (например, аминокислоты) встречаются в виде отдельных энантиомеров. В результате разные энантиомеры соединения могут иметь существенно разные биологические эффекты. Различные энантиомеры одного и того же хирального препарата могут иметь совершенно разные фармологические эффекты, в основном потому, что белки, с которыми они связываются, также хиральны.

Например, листья мяты и семена тмина соответственно содержат L-карвон и D-карвон — энантиомеры карвона. Они пахнут по-разному для большинства людей, потому что наши вкусовые рецепторы также содержат хиральные молекулы, которые ведут себя по-разному в присутствии разных энантиомеров.

Энантиомеры лимонена имеют разные запахи.

Аминокислоты в D-форме, как правило, сладкие на вкус, тогда как L-формы обычно безвкусны. Это снова связано с нашими хиральными вкусовыми молекулами. Запахи апельсинов и лимонов являются примерами D- и L-энантиомеров.

Активность пенициллина стереоселективна. Антибиотик действует только на пептидные связи D-аланина, которые встречаются в клеточных стенках бактерий, но не у людей. Антибиотик может убить только бактерии, а не нас, потому что у нас нет этих D-аминокислот.

Электрические и магнитные поля поляризованного света колеблются в геометрической плоскости. Ось, нормальная к этой плоскости, дает направление распространения энергии. Оптически активные изомеры вращают плоскость, в которой колеблются поля. Поляризованный свет фактически вращается и в рацемической смеси, но он вращается влево одним из двух энантиомеров и вправо другим, что сводит к нулю чистое вращение.

Хиральность в биологии

Многие биологически активные молекулы хиральны, включая встречающиеся в природе аминокислоты (строительные блоки белков) и сахара. Интересно, что в биологических системах большинство этих соединений имеют одинаковую хиральность: большинство аминокислот — L, а сахара — D. Происхождение этой гомохиральности в биологии является предметом многочисленных споров.

Энантиомеры аминокислот.

Хиральные объекты по-разному взаимодействуют с двумя энантиомерами других хиральных объектов. Ферменты, которые являются хиральными, часто различают два энантиомера хирального субстрата. Представьте себе фермент, имеющий перчаткообразную полость, которая связывает субстрат. Если эта перчатка правая, то один энантиомер поместится внутрь и будет связан, в то время как другой энантиомер будет плохо помещен и вряд ли свяжется.

Хиральность в неорганической химии

[Ru(2,2'-bipyridine)₃]²⁺

Многие координационные соединения являются хиральными; например, известный комплекс [Ru(2,2'-bipyridine)₃]²⁺, в котором три бипиридиновых лиганда принимают хиральное расположение, подобное пропеллеру [7]. В этом случае атом Ru можно рассматривать как стереогенный центр, а комплекс имеет точечную хиральность. Два энантиомера комплексов, таких как [Ru(2,2'-бипиридин)3]2+, могут быть обозначены как Λ (левостороннее вращение пропеллера, описываемое лигандами) и Δ (правостороннее вращение). Гексол — хиральное соединение кобальта.

Дополнительные определения

• Любое нерацемическое хиральное вещество называется скалемическим
• Хиральное вещество является энантиочистым или гомохиральным, когда присутствует только один из двух возможных энантиомеров.
• Хиральное вещество является энантиообогащенным или гетерохиральным, когда присутствует избыток одного энантиомера, но не исключает другой.
• Энантиомерный избыток или ee является мерой того, сколько одного энантиомера присутствует по сравнению с другим. Например, в образце с 40% ee в R, оставшиеся 60% являются рацемическими с 30% R и 30% S, так что общее количество R составляет 70%.

Энантиомерные препараты

Существует несколько стратегий для получения энантиомерных чистых соединений. Первый метод — разделение рацемической смеси на ее изомеры. Луи Пастер в своей пионерской работе смог выделить изомеры винной кислоты, поскольку они кристаллизуются из раствора в виде кристаллов с различной симметрией. Менее распространенный и недавно открытый метод — это самодиспропорционирование энантиомера, что является передовой методикой, включающей разделение в первую очередь рацемической фракции от почти энантиомерной фракции с помощью колоночной хроматографии.

В не-симметричной среде (например, биологической среде) энантиомеры могут реагировать с разными скоростями с другими веществами. Это основа для «хирального синтеза», который сохраняет желаемую хиральность молекулы, реагируя с ней или катализируя ее с хиральными молекулами, способными поддерживать хиральность продукта в желаемой конформации (используя определенные хиральные молекулы, чтобы помочь ей сохранить свою конфигурацию). Существуют также другие методы, которые используются химиками-органиками для синтеза только (или, может быть, только «в основном») желаемого энантиомера в данной реакции.

Энантиочистые лекарства

Достижения в промышленных химических процессах позволили фармацевтическим производителям брать лекарства, которые изначально продавались в рацемической форме, и разделять их на отдельные энантиомеры, каждый из которых может обладать уникальными свойствами. Для некоторых лекарств, таких как зопиклон, активен только один энантиомер (эсзопиклон); FDA разрешило патентовать такие когда-то дженерики и продавать их под другим названием. В других случаях, например, с ибупрофеном, оба энантиомера производят одинаковые эффекты. Стероидные рецепторные участки также показывают специфичность стереоизомера.

Примеры рацемических смесей и энантиомеров, которые были представлены на рынке, включают:

• Офлоксацин (Флоксин) и Левофлоксацин (Леваквин)
• Бупивакаин (Маркаин) и Ропивакаин (Наропин)
• Метилфенидат (Риталин) и Дексметилфенидат (Фокалин)
• Цетиризин (Зиртек) и Левоцетиризин (Ксизал)
• Альбутерол (Вентолин) и Левалбутерол (Ксопенекс)
• Омепразол (Прилосек) и Эзомепразол (Нексиум)
• Циталопрам (Целекса / Ципрамил) и Эсциталопрам (Лексапро / Ципралекс)
• Зопиклон (Имован) и Эзопиклон (Лунеста)
• Модафинил (Провигил) и Армодафинил (Нувигил) — хиральным центром в модафиниле является сера, а не углерод.

Многие хиральные препараты должны быть изготовлены с высокой энантиомерной чистотой из-за возможных побочных эффектов другого энантиомера. (Другой энантиомер также может быть просто неактивным.)

Рассмотрим рацемический образец талидомида. Один энантиомер считался эффективным против утренней тошноты, в то время как другой, как теперь известно, является тератогенным. К сожалению, в этом случае введение только одного из энантиомеров беременной пациентке все равно было бы очень опасным, поскольку два энантиомера легко взаимопревращаются in vivo. Таким образом, если человеку дан любой из энантиомеров, в сыворотке пациента в конечном итоге будут присутствовать как D-, так и L-изомеры, и поэтому химические процессы не могут быть использованы для смягчения его токсичности.

Энантиомеры талидомида.